Hangzhou JINLAN Pharm-Drugs Technology Co., Ltd

1. Identificador principal Nombre común: Cobistat Abreviatura en inglés: COBI Número CAS: 1004316-88-4 Nombre químico: ácido (2R,3R,5S)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-((((1R,2S)-2-(3,5-dimetoxifenil)-1-(3-metilbutil)propil)oxi)carbonil)oxi)-1,3-oxotionilpentano-3-carboxílico Fórmula molecular: C₂₇H₃₆N₂O₉S Peso molecular: 564,65 g/mol Características estructurales químicas: Pertenece a los inhibidores específicos de CYP3A4, la molécula contiene 3 estructuras clave: anillo de azúcar de oxotionilpentano (similar en estructura a los análogos de nucleósidos, pero sin actividad antiviral); 3,5- La cadena lateral de dimetoxifenilo (se une al bolsillo hidrofóbico del sitio activo de la enzima CYP3A4, que es el núcleo de la actividad inhibitoria); el grupo éster de ácido carboxílico (se hidroliza lentamente en el intestino tras la administración oral, prolongando la duración de la acción in vivo); la molécula contiene 4 centros quirales (todos con configuraciones R/S específicas), solo la configuración (2R,3R,5S)/(1R,2S) tiene actividad inhibitoria de CYP3A4, las impurezas quirales no tienen efecto sinérgico y pueden aumentar la toxicidad. 2. Propiedades fisicoquímicas (API de grado farmacéutico) | Indicador | Parámetro típico | Importancia clave (relacionada con la formulación y el almacenamiento) | |---|---|---|---| | Apariencia | Polvo cristalino de color blanco a blanquecino | Las impurezas de oxidación (como los productos de oxidación del enlace tioéter) pueden causar un tinte amarillento; la verificación de la pureza requiere HPLC. | | Punto de fusión | 168-172 ℃ (punto de descomposición, determinación por DSC) | Los ésteres de ácidos carboxílicos se hidrolizan fácilmente a altas temperaturas; los procesos de formulación requieren un control de temperatura ≤55 ℃ (p. ej., compresión de tabletas, granulación). | | Solubilidad | Muy poco soluble en agua (<0,1 mg/mL, 25 ℃, pH 7,0); fácilmente soluble en dimetilsulfóxido (DMSO, 30 mg/mL) y N,N-dimetilformamida (DMF). | Solubilidad en agua extremadamente baja; se requiere tecnología de micronización (D90 ≤5 μm) + dispersión sólida de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-P) en las formulaciones para mejorar la biodisponibilidad oral (aproximadamente 37 % en ayunas, aumentando al 60 % con las comidas). | | Pureza quiral | Cada centro quiral tiene una pureza enantiomérica (ee) ≥ 99,8 % e impurezas diastereoméricas ≤ 0,2 %. La configuración quiral determina directamente la afinidad de unión a CYP3A4, lo que exige un estricto control de estabilidad mediante HPLC quiral. Es estable durante 3 años en condiciones selladas y protegidas de la luz a temperatura ambiente (15-25 °C); es propenso a la hidrólisis del éster de ácido carboxílico en condiciones de humedad (HR > 80 %) y su pureza disminuye un 1,0 % tras 24 horas de exposición a la luz (UV 254 nm). Requiere un envase hermético (p. ej., blísteres de aluminio y plástico), con una humedad relativa ≤ 60 % durante el almacenamiento, evitando la exposición prolongada a la luz. pKa 4,3 (grupo ácido carboxílico), 9,1 (NH del anillo de pirimidina). Se protona en el entorno ácido del estómago (pH 1-3) y no se degrada por el ácido gástrico tras su administración oral. Tomarlo con alimentos puede retrasar el vaciado gástrico y aumentar la absorción.